上海2017年5月18日电 /美通社/ -- 上海科技大学iHuman研究所的国际科研团队成功解析了人源胰高血糖素样肽-1受体（简称GLP-1R）的三维结构。有关这一科研结果的论文于2017年5月17日发表在《自然》杂志上，文章标题为“Human GLP-1 receptor transmembrane domain structure in complex with allosteric modulators”。与此同时，中科院上海药物研究所的科研团队也在该杂志上公布了与之相关的另一篇研究论文，该论文描述了全长胰高血糖素受体的晶体结构。
GLP-1R 是公认的治疗二型糖尿病的药物靶标，市面上的多款肽类治疗药物就是例证，这些药物合起来的销售额每年达到百亿美元以上。与糖尿病及其并发症治疗相关的全球医疗成本预计每年超过2000亿美元。全球糖尿病患者人数正以惊人的速度增长，而中国的患者人数增速最为显著。 研究者们解析了GLP-1R与两种别构抑制剂 (negative allosteric modulator, NAM) 的复合物晶体结构。晶体结构揭示，别构抑制剂通过插入到受体七次跨膜结构域的第六和第七个螺旋之间来阻止GLP-1R的激活。分子建模的结果提示，别构激活剂 (positive allosteric modulator, PAM) 主要结合到和第五与第六个螺旋之间的界面，因此为第六个螺旋的外移创造条件而实现激活。上海科技大学iHuman研究所所长、此次研究的联合负责人 Raymond Stevens 教授表示：“该结构是G蛋白偶联受体 (GPCR) 药物开发领域的一个重要里程碑。” 几十年来，很多制药企业一直寄希望用口服小分子激动剂来代替多肽类。iHuman 研究所研究副教授宋高洁说：“由于多肽类受体与配体的结合面积较大，找到关键的位点用于小分子药物的研发是一项非常具有挑战性的工作，而三维结构的测定将为我们开发下一代小分子药物提供可能。” 研究联合负责人、来自上海药物研究所和复旦大学的王明伟教授称：“此项重大研究工作起始于2002年，当时我们正试图寻找GLP-1R的小分子激动剂。我们筛选的GLP-1R激动剂Boc5没能成功推向口服药市场，这使得我们转变思路，获得GLP-1R的三维结构是进行后续药物开发的首选解决方案。” 这项课题的合作机构还包括阿姆斯特丹自由大学 (Vrije Universiteit Amsterdam)、南加州大学以及诺和诺德公司 (Novo Nordisk)。上海市政府、上海科技大学、国家外国专家“千人计划”、上海浦江人才计划、GPCR联盟和中国科学院为此次科研工作提供了经费上的支持。 相关链接 |
